Proautismo

Una revisione sistematica e metanalisi che adotta i criteri metodologici della Cochrane Collaboration, aggiornata a novembre 2007, indaga l’efficacia dell’ Applied behavioral intervention (ABI) a confronto con il trattamento standard nel migliorare le abilità cognitive, linguistiche e adattative in bambini di età prescolare (da 18 mesi a 6 anni) con disturbi dello spettro autistico. Include 13 studi, tutti a disegno sperimentale (con gruppo di confronto), ma solo 4 sono RCT che entrano nella metanalisi. Questi RCT sono condotti su un campione limitato (da 23 a 28 soggetti inclusi). L’intervento sperimentale segue in tutti gli studi il modello Lovaas, erogato nel setting scolastico o a casa; la durata è compresa tra i 12 e i 36 mesi e l’intensità è tra le 30 e le 39 ore a settimana. L’intervento di confronto è un trattamento attivo: in 2 RCT si tratta di un intervento ABI di intensità ridotta, negli altri 2 RCT si tratta di un trattamento eclettico che combina TEACCH a elementi derivati dal modello ABI.
I risultati della metanalisi (4 RCT, n=76; solo 1 di questi studi è incluso anche nella metanalisi della precedente revisione sistematica) indicano che il programma ABI non dimostra una maggiore efficacia rispetto agli interventi di confronto – che però contengono tutti elementi del programma ABI – in nessuna delle 4 misure di esito valutate: abilità cognitive (SMD: 0,38; IC 95%: da -0,09 a 0, 84; I: 33,1%); linguaggio espressivo (SMD: 0,37; IC 95%: da -0,09 a 0,84; I: 47%); linguaggio ricettivo (SMD: 0,29; IC 95%: da -0,17 a 0,74; I²: 28,3%); comportamento adattativo (SMD: 0,30; IC 95%: da -0,16 a 0,77; I: 65,9%).
Un’ulteriore revisione sistematica del 2009, senza metanalisi, è condotta secondo una metodologia rigorosa ma limitata da una ricerca della letteratura aggiornata a luglio 2008 e non sufficientemente estesa (solo 2 database interrogati: Medline, PsychLit).
La revisione ha l’obiettivo di valutare l’efficacia dell’EIBI nel migliorare il funzionamento del bambino con disturbi dello spettro autistico e di accertare se questo intervento sia più efficace di altri interventi precoci, quali sono le caratteristiche dei pazienti che predicono un esito migliore del trattamento e se l’efficacia dell’EIBI varia al variare dell’intensità dell’intervento. Sono stati inclusi 16 studi (2 RCT, 9 studi di coorte, 5 studi senza gruppo di confronto).
La revisione ha permesso di identificare un pool di studi che forniscono prove scarse per qualità e coerenza dei risultati. Conseguentemente, non è possibile trarre alcuna conclusione dalla letteratura disponibile su quanto e come l’EIBI funzioni. La debolezza del metodo di ricerca degli studi inclusi (per disegno e modalità di analisi condotte) e la non coerenza tra i risultati prodotti riducono drasticamente la possibilità di utilizzare questi dati di ricerca per valutare l’efficacia dell’intervento EIBI nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico.

Gli studi sull’intervento ABA secondo il modello UCLA/Lovaas (14 studi, di cui 4 RCT) indicano che:
• l’intervento ABA risulta più efficace rispetto al trattamento standard o all’istruzione scolastica regolare nel migliorare il funzionamento intellettuale, la comprensione del linguaggio e le abilità comunicative, in tutti gli studi inclusi
• l’intervento ABA ad alta intensità risulta più efficace rispetto a quello a bassa intensità per quanto riguarda il funzionamento intellettuale, le abilità comunicative, i comportamenti adattativi e il quadro clinico generale. Dalla metanalisi condotta su 2 studi di coorte retrospettivi (n=173) emergono risultati significativamente migliori e di rilievo clinico per l’ABA ad alta intensità sulle misure di funzionamento intellettivo (SMD: 0,92; IC 95%: 0,61-1,24; I: 0%)
• nel confronto tra ABA ed educazione speciale si hanno risultati variabili per quanto riguarda il livello di studio individuale raggiunto: l’intervento ABA sembra ottenere un effetto maggiore nel medio termine (12 mesi), non confermato negli studi di lungo termine (3 e 9 anni, rispettivamente). Dalla metanalisi condotta su 3 studi di coorte concorrenti (n=112) emergono risultati significativamente migliori per l’ABA sulle misure di comportamenti adattativi (WMD: 11,8; IC 95%: 6,94-16,67; I: 0%), comunicazione/interazione (WMD: 16,63; IC 95%: 11,25-22,01; I2: 0%), comprensione linguistica (WMD: 12,84; IC 95%: 6,38-19,30), espressione linguistica (WMD: 15,05; IC 95%: 6,19-23,90; I2: 0%) e funzionamento intellettivo (SMD: 0,95; IC95%: 0,44-1,46; I2: 36,2%). Si rilevano anche risultati significativamente migliori per l’ABA, ma di scarso o nullo significato clinico, nelle misure di attività vita quotidiana (WMD: 5,61; IC 95%: 0,54-10,67; I2: 0%) e socializzazione (WMD: 9,17; IC 95%:
2,16-16,19; I2: 35,3%). I risultati non sono significativi nelle misure di funzionamento intellettivo non-verbale (SMD: 7,83; IC 95%: da -2,86 a 18,52; I2: 38,1%).
• non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra gli interventi ABA e Developmental individual-difference relationship-based intervention (DIR). Dalla metanalisi non emerge alcun risultato statisticamente significativo nelle misure delle competenze comunicative (2 RCT, n=18; SMD: 0,73; IC 5%: da -0,26 a 1,72; I2: 0%).
• non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra gli interventi ABA e Integrative/discrete trial in aggiunta a Treatment and education of autistic and related communication handicapped children (TEACCH).
I risultati sopra riportati devono essere valutati tenendo conto che 7 degli 8 studi che riportano risultati favorevoli all’intervento ABA non sono RCT. Inoltre 3 dei 4 RCT che forniscono dati sull’intervento ABA non riportano risultati significativamente favorevoli all’intervento sperimentale (dei 3 RCT in questione, 2 RCT sono quelli inclusi nella metanalisi nel confronto ABA vs DIR; il terzo, non incluso nella metanalisi, confronta due distinte modalità di erogazione dell’intervento ABA). Quindi gli studi condotti secondo un disegno randomizzato, meno esposto al rischio di bias e di sovrastima dell’effetto rispetto agli studi a disegno non RCT, non rilevano in 3 casi su 4 alcun vantaggio di efficacia per l’intervento ABA secondo il metodo Lovaas; in tutti e tre i casi si tratta di studi che confrontano l’intervento sperimentale con interventi altrettanto strutturati e intensivi (DIR oppure lo stesso ABA). (pp. 51-52)

Efficacia dei programmi intensivi comportamentali: revisioni sistematiche inclusive

La prima revisione sistematica di questo gruppo2, senza metanalisi, prende in considerazione gli studi emersi da una ricerca aggiornata a maggio 2007 e condotta su un numero limitato di database, ma tra i più rilevanti nel settore (Medline, Embase, Cochrane, Psychinfo, Cinhal, Eric); include studi il cui disegno prevede un confronto tra gruppi, non necessariamente randomizzati.
L’intervento considerato è l’Early intensive behavioral interventions (EIBI), oppure altri programmi EIBI basati sul modello del programma UCLA, erogati a casa o in un centro specialistico, non necessariamente di 40 ore a settimana, della durata minima di 12 mesi, rivolti a bambini con disturbi dello spettro autistico di età inferiore a 6 anni.
La diagnosi di disturbi dello spettro autistico è formulata nella maggioranza degli studi sulla base del giudizio clinico secondo i criteri DSM IV.
La revisione include 11 studi, di cui un solo RCT. Gli studi sono tutti di dimensione limitata, con una numerosità media del campione di 16 soggetti; l’età media dei partecipanti al momento di intraprendere lo studio è 41 mesi.
Gli interventi sperimentali sono nella maggioranza (9 studi) omogeneamente ispirati al modello Lovaas; nei restanti 2 studi i terapisti sono stati formati in varie tecniche ABA/EIBI, tra cui i programmi manualizzati di Maurice, il Discrete trial, l’ Incidental teaching e il Verbal behaviour. Gli interventi erogati al gruppo di confronto sono eterogenei: da veri e propri interventi (mediati dai genitori oppure EIBI di intensità ridotta) a interventi scolastici (scuole speciali per bambini con autismo oppure scuole pubbliche eclettiche).
Tra i limiti si segnala una grande eterogeneità tra gli studi per quanto riguarda la durata e l’intensità dell’intervento erogato (gli autori segnalano che verosimilmente i soggetti nel gruppo EIBI ricevono un numero di ore di intervento molto maggiore
ed erogato da operatori meglio formati e qualificati nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico rispetto al gruppo di controllo) e le modalità di misurazione degli esiti; questo riduce la possibilità di confrontare i risultati dei singoli studi e aumenta il rischio di ottenere risultati falsamente positivi.
I risultati per outcome sono:
• per quanto riguarda il QI 9 studi su 11 riportano un miglioramento significativo dei punteggi, con un’ampiezza dell’effect size che varia da moderata (>0,6) a larga (>0,8)
• per quanto riguarda il linguaggio i miglioramenti sono analoghi miglioramenti a quelli riportati per il QI
• per quanto riguarda i comportamenti adattativi (misurati alla scala VABS) si rilevano miglioramenti significativi a favore dell’intervento EIBI, ma di modesta entità (in media 5 punti di differenza tra i due gruppi).
Per tutti gli outcome sopra descritti, la varianza dei punteggi riportati sia nel gruppo EIBI sia nel gruppo di controllo è molto ampia e tende ad aumentare nel tempo. Questo implica la presenza di una grande variabilità individuale nella risposta al trattamento, che aumenta nel tempo.
In conclusione la forza delle prove prodotte da questa revisione è limitata per vari motivi: non è stata condotta una metanalisi; i risultati si basano su studi non randomizzati (a esclusione di uno); tra gli studi inclusi c’è un’ampia eterogeneità negli interventi, per cui l’EIBI viene confrontato con interventi diversi tra loro, ma comunque di minore qualità rispetto all’intervento sperimentale. In generale emerge un effetto medio favorevole all’EIBI, tuttavia a livello individuale c’è un’elevata eterogeneità di risposta sia nel gruppo sperimentale sia nel gruppo di controllo, che riduce il significato positivo ottenuto in termini di differenza media tra i gruppi nei punteggi misurati per i vari outcome. (pp. 47-48)

Variabili che modulano l’efficacia dei programmi intensivi comportamentali

Sono disponibili tre studi che esplorano le cause dell’ampia variabilità, documentata negli studi di efficacia sopra riportati, negli esiti raggiunti dai programmi intensivi comportamentali, indagando se e come alcune variabili modifichino l’outcome raggiunto. Si tratta di uno studio di prognosi e di 2 metanalisi con meta-regressione.
Per quanto riguarda le variabili legate al soggetto che riceve l’intervento (età, abilità intellettive al baseline), al momento non ci sono dati sufficienti a stabilirne l’effetto sull’efficacia dell’intervento. Per quanto riguarda le variabili legate all’intervento (intensità, durata), gli studi riportano che l’intensità del programma sembra modificare gli esiti raggiunti nell’area dei comportamenti adattativi ed è stato ipotizzato che possa anche modificare gli esiti raggiunti nell’area delle abilità intellettive (dato non confermato). La durata del programma sembra modificare gli esiti raggiunti nell’area del linguaggio ed è stato ipotizzato che possa anche modificare gli esiti raggiunti nell’area dei comportamenti adattativi. Tuttavia non ci sono dati a sufficienza per stabilire quale sia il rapporto tra la durata e l’intensità dell’intervento e il raggiungimento degli esiti desiderati.
In conclusione, a fronte di un’ampia variabilità negli esiti ottenuti dai programmi intensivi comportamentali, i dati disponibili sostengono il ruolo delle variabili durata e intensità dell’intervento quali modificatori di effetto; tuttavia non ci sono dati per stimare quantitativamente questo rapporto di influenza e rimane ancora non chiaro il ruolo di altre variabili (quelle legate al soggetto e altre sconosciute) potenzialmente in grado di modificare l’esito ottenuto dall’intervento. Il livello di conoscenze ancora scarso sulle variabili in grado di modificare l’entità dell’effetto prodotto dai programmi intensivi comportamentali impone al clinico di mantenere una grande attenzione all’efficacia dell’intervento caso per caso, valutando nella singola e specifica situazione se e quanto l’intervento produca i risultati attesi.
Nel paragrafo successivo, Analisi delle prove, sono riportati nel dettaglio i risultati di questi studi.

Efficacia dei programmi intensivi comportamentali: risultati dei singoli studi

In questo paragrafo sono presentati i dati emersi da due studi di coorte di recente pubblicazione e per questo non inclusi per ragioni temporali nelle revisioni sistematiche di cui sopra.
Il primo studio di coorte (n=44) non rileva differenze di efficacia a 1 anno tra l’intervento UCLA (University of California Los Angeles Young autism project), che prevede ABA per 36 ore a settimana con rapporto 1 a 1 tra bambino e operatore, erogato secondo un modello di fornitura dell’intervento centrato sulla clinica da parte di personale specializzato, e lo stesso intervento erogato secondo un modello di fornitura dell’intervento implementato dai genitori, che ricevono una supervisione intensiva.
Il secondo studio di coorte (n=78) confronta a 1 anno l’intervento ABA (20 ore a settimana, con rapporto 1 a 1 tra bambino e operatore) con l’intervento eclettico (che integra i principi di 3 modelli: Developmental di Rogers, Developmental individual difference relationship (DIR) di Greenspan e TEACCH), in una popolazione di bambini, a maggioranza maschi (n=71), di età media 25 mesi (range 15-35 mesi), con diagnosi di autismo (correttamente posta secondo i criteri DSM IV e l’applicazione del punteggio di cut-off dell’ADI-R). I risultati indicano che la diagnosi di disturbo dello spettro autistico rimane stabile nei due gruppi (99%), entrambi i gruppi migliorano significativamente (rispetto al baseline) nelle abilità cognitive verbali, nella socializzazione e nella comunicazione, ma non ci sono differenze di efficacia tra gli interventi. Inoltre, una minore gravità del quadro clinico al baseline è associata con miglioramenti maggiori nelle abilità adattative e cognitive. Infine, all’interno del gruppo di soggetti con minore gravità clinica l’intervento eclettico produce un miglioramento maggiore rispetto all’ABA nella comunicazione e nella socializzazione (come rilevato dai genitori), ma non nel livello cognitivo. (pp. 45-46)

Efficacia dei programmi intensivi comportamentali: risultati delle revisioni sistematiche

Le revisioni a disposizione possono essere suddivise in due gruppi, a seconda della selettività e del rigore metodologico applicati:
• revisioni inclusive, che comprendono studi per la maggioranza non randomizzati e in alcuni casi senza gruppo di confronto
• revisioni restrittive, che comprendono solo studi con gruppo di confronto e conducono analisi più conservative, mantenendo per esempio un’analisi per sottogruppi a seconda dell’intervento di confronto.
Il gruppo delle revisioni inclusive fornisce prove coerenti nel sostenere l’efficacia del modello dell’analisi comportamentale applicata (ABA) su tutte le misure di esito valutate (QI, linguaggio, comportamenti adattativi) quando è confrontato con un gruppo eterogeneo di interventi non altrettanto strutturati: trattamento standard; interventi eclettici, cioè combinazione di interventi educativi e terapeutici senza strutturazione; interventi solo scolastici, cioè istruzione regolare o educazione speciale; ABA ma a intensità ridotta o con distinte modalità di erogazione, centrata sulla clinica o sui genitori.
Emerge un’ampia variabilità nella risposta ottenuta a livello degli studi individuali sia nel gruppo che riceve l’intervento sperimentale sia nel gruppo di controllo, per cui il dato sintetico favorevole all’intervento sperimentale, espresso dalle metanalisi, perde parte del suo significato clinico.
Il gruppo delle revisioni restrittive fornisce risultati non univocamente favorevoli all’intervento sperimentale nelle misure di esito valutate ma, ove positivi, più attendibili rispetto ai risultati prodotti dalle revisioni inclusive.

La prima revisione sistematica è condotta secondo una metodologia rigorosa e si basa su una ricerca di letteratura esaustiva; ha il merito di mantenere la distinzione tra i diversi confronti con cui l’intervento ABA (secondo il metodo Lovaas) è comparato.
L’intervento ABA ha mostrato benefici a confronto con gli interventi standard e con gli interventi solo scolastici (istruzione regolare) per gli outcome funzionamento intellettuale (QI), comprensione del linguaggio, abilità sociali. I dati prodotti dalla metanalisi su studi di coorte retrospettivi hanno mostrato un effetto maggiore dell’ABA ad alta intensità rispetto a quello a bassa intensità nel migliorare il funzionamento intellettuale, le abilità comunicative, i comportamenti adattativi e il quadro clinico generale; i dati prodotti dalla metanalisi su studi di coorte concorrenti hanno dimostrato che l’ABA è superiore all’educazione speciale per vari outcome (comportamenti adattativi, comunicazione/interazione, comprensione e espressione linguistica, funzionamento intellettivo) nel medio termine (12 mesi), ma non nel lungo termine (3 e 9 anni).
Dai pochi RCT inclusi nella revisione sistematica risulta che quando l’intervento ABA è posto a confronto con altri modelli di intervento altrettanto strutturati, come il DIR (Developmental individual-difference relationship based intervention), oppure con interventi strutturati che racchiudono alcuni elementi del modello ABA stesso, non emergono differenze di efficacia. Non sono quindi disponibili dati definitivi a sostegno dell’efficacia del modello ABA secondo il metodo Lovaas rispetto ad altri trattamenti attivi e altrettanto strutturati, cioè non ci sono ancora dati sufficienti per stabilire quale tra i vari modelli strutturati di intervento terapeutico sia il più efficace.
Dalla seconda revisione sistematica del gruppo delle revisioni restrittive risulta che le prove attualmente a disposizione non sono sufficienti per stabilire che l’intervento ABI (Applied behaviour intervention) ottiene migliori esiti rispetto alla terapia standard (comunque contenente alcuni elementi del modello ABI) nei bambini con disturbi dello spettro autistico, per cui secondo gli autori sarebbe necessario che venisse condotto uno studio randomizzato controllato multicentrico, al fine di quantificare l’efficacia degli interventi al netto delle modificazioni naturali della storia del disturbo.
Nel paragrafo Analisi delle prove, a pagina 47, sono riportati nel dettaglio i risultati di tutte le revisioni sistematiche. (pp. 44-45)

Programmi intensivi comportamentali

Questa linea guida ha a disposizione un numero di studi molto maggiore rispetto a quello su cui il SIGN [Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Assessment, diagnosis and clinical interventions for children and young people with autism spectrum disorders. A national clinical guideline. SIGN, Edinburgh, 2007. Disponibile all’indirizzo: http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/98/index.html  (visitato il 31-08-2011).] ha basato la trattazione delle prove di efficacia per questi interventi: è quindi possibile un sostanziale aggiornamento dei contenuti scientifici del documento SIGN. A oggi rimane immutata la considerazione del SIGN sul fatto che la maggioranza dei programmi intensivi comportamentali per i disturbi dello spettro autistico si basano sui principi della modificazione comportamentale utilizzando l’analisi comportamentale applicata (Applied behaviour intervention, ABA). Questi programmi sono intensivi, di solito da 20 a 40 ore la settimana. L’obiettivo primario è l’intervento precoce rivolto a bambini di eta prescolare, solitamente mediato dai genitori, con il supporto di professionisti specializzati. 
La ricerca condotta negli ultimi anni ha approfondito due aspetti della questione: la valutazione dell’efficacia degli interventi intensivi comportamentali e l’individuazione delle eventuali variabili (legate ai soggetti e all’intervento) che modificano l’effetto ottenuto. La prima questione è stata affrontata da numerose revisioni sistematiche, con e senza metanalisi, mentre solo una minoranza degli studi disponibili indaga anche la seconda questione.
Negli anni trascorsi dalla ricerca di letteratura effettuata per la linea guida SIGN e quella condotta per questa linea guida (cioè dal 2005 al 2010), la ricerca che si è occupata di valutare l’efficacia degli interventi intensivi comportamentali si è orientata piu verso la produzione di letteratura scientifica secondaria (revisioni sistematiche, la maggioranza con metanalisi), che non verso la conduzione di singoli studi, creando una sproporzione tra il forte aumento del numero di revisioni sistematiche disponibili (notevolmente più alto rispetto a quando fu condotta la revisione della letteratura per il documento SIGN, che aveva individuato e incluso un’unica revisione sistematica) e lo scarso incremento di dati prodotti dalla ricerca primaria. Tale sproporzione acquista un significato ancora maggiore considerando che sono pochi gli studi singoli di qualità metodologica e potenza sufficienti a fornire prove di efficacia attendibili. Infatti, trasversalmente nelle varie revisioni esaminate in questa linea guida, gli studi inclusi a disegno randomizzato sono la minoranza e comunque hanno una numerosità del campione limitata (circa 30 partecipanti per studio). Questi limiti intrinseci agli studi primari disponibili costituiscono il limite maggiore delle metanalisi oggi disponibili.
Si rileva inoltre un’ampia sovrapposizione tra i pool di studi inclusi nelle revisioni pubblicate recentemente, i cui risultati tendono a duplicarsi senza tuttavia aggiungere elementi di novità. Il grado di variabilità tra i risultati delle revisioni analizzate dipende dalla maggiore o minore selettività dei criteri di inclusione adottati e dunque, in ultima istanza, dalla qualità metodologica con cui sono state condotte. In ogni caso, anche i risultati ottenuti dalle metanalisi condotte secondo una metodologia di qualità elevata, devono essere considerati con cautela a causa dell’eterogeneità degli studi inclusi per quanto riguarda: interventi sperimentali, età dei bambini reclutati, composizione dei gruppi di controllo, interventi di controllo con i quali il programma intensivo comportamentale viene confrontato (che vanno dall’assenza di interventi, per esempio negli studi con confronto pre-post, a vari tipi di interventi attivi con diverso grado di strutturazione). (pp. 43-44)